定期的に話題に上るネタですが、実際のとこ最適サイズっていくつなんでしょうね。
もちろんそのサイトを利用する客層・年齢層、デザインのコンセプトその他諸々の要素で“最適”の定義は変わってくると思います。
で、私のサイトの場合は横幅840px（固定幅）デザインです。
この幅にした確固たる理由は無い。○○こそ正しい！系の信念も持ち合わせていませんので。
・サイト訪問者の使用しているディスプレイ解像度で一番多いのが1280×1024（960）で訪問者のうちの6割程
・ブラウザを最大化して使う人はそこまでいない印象（データ失念）
・ブラウザのサイドバーを常に表示して使用している人は意外に多い（http://q.hatena.ne.jp/1168822647）
以上から大体800前後あたりを基本に考えて、もし横スクロールバーが出ても右サイドバーデザインでメイン部分が見えなくならないようにしている程度です。
適当ですね。
パーセンテージ指定をするのも良いけれど、それだと人によってサイトの見え方が全然変わってきちゃうので、やはりピクセル指定をしたいのですよ。小説だって、改行や改ページをうまく使われると感動するじゃないですか。やっぱりデザインは統一的に見られるべきだと思うんです。
私はめんどいのでやってませんが、リキッドレイアウトでCSSのmin-width max-width（最大幅・最小幅）使うのもいいんじゃないかなと思います。
IE6で対応していないけど使えるようにする方法もありますし。
■IE6でmin-width,max-widthを実装する：CSS | Tech de Go
■ieFixed HTC - min-width max-widthをIE6で利用する - youmos
結論：何ピクセルが最適幅か分かりません
あんまり色々と書いてるとhtmlの怖い人が飛んできそうなのでこの辺で…。
追記--------------------
幅可変・ユーザ依存が絶対的に正しいといわれたら反論するカードは持ち合わせてねーですよ。
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